Jacob Corn, Professor für Genombiologie an der ETH Zürich, ist einer der weltweit führenden Spezialisten für molekulare Gesundheitswissenschaften. Sein Genome Engineering and Measurement Lab GEML, das von Zacharias Kontarakis geleitet wird, wird von den wichtigsten Institutionen auf diesem Gebiet in Europa genutzt. Derzeit arbeitet die Gruppe an nicht weniger als vier europäischen Projekten: ein Einblick in einen boomenden Forschungsbereich.

Jacob, Sie waren ein sehr erfolgreicher Wissenschaftler in den USA, bevor Sie in die Schweiz kamen. Was hat Sie dazu bewogen, hierher zu kommen?

Jacob Corn: Die Vereinigten Staaten sind ein wunderbarer Ort, um Wissenschaft zu betreiben, aber die Schweiz ist in mancher Hinsicht besser. Sie begünstigt ein Umfeld, in dem man langfristige, weitreichende Experimente durchführen kann, was in den Vereinigten Staaten offen gesagt sehr schwierig wäre. In der Schweiz wird die Wissenschaft also längerfristig betrachtet, und das führt meiner Meinung nach zu mehr Innovation. Das ist sehr wichtig für ein sehr schnelllebiges Gebiet wie das unsere. Die Gen-Editierung ist extrem wettbewerbsintensiv, und die Unterstützung, um auf der Weltbühne mithalten zu können, ist in das Schweizer System integriert.

Was ist mit Ihnen, Zacharias, Sie sind der Leiter des GEML. Seit wann?

Zacharias Kontarakis: Ich wurde von Jacob als erster Leiter des GEML Hub rekrutiert und habe im August 2019 angefangen. Ich interessiere mich für die Genomtechnik und wie man sie verbessern kann. Als ich diese Gelegenheit sah und Jacob seine Vision erläuterte, dachte ich, dass dies ein wichtiger Schritt für mich wäre, einen Hub aufzubauen, der Gruppen hilft, die keinen Zugang zu der Technologie haben, und Unterstützung bei der Beantwortung vieler verschiedener Forschungsfragen bietet, anstatt sich auf eine bestimmte zu konzentrieren.

Sie haben doch viele Kunden?

Ja, wir haben viele Kooperationen in ganz Europa, was ein Zeichen dafür ist, dass unsere Arbeit international anerkannt ist.

Wie viele Wissenschaftler arbeiten heute in diesem Bereich?

Jacob: Dieser Bereich ist regelrecht explodiert. Genom-Editierung gibt es seit den 1990er Jahren. Die Kliniken gibt es schon seit Jahrzehnten. Das zeigt, dass Genom-Editierung an sich nicht gefährlicher ist als die Einnahme einer Pille. Aber diese Technologien waren sehr langsam und teuer. Die eigentliche Revolution fand vor etwa zehn Jahren statt. Mit der Entwicklung der CRISPR CAS genannten Technologie kann man genau das Gleiche tun wie mit den älteren Technologien, aber zu einem winzigen Bruchteil des Geldes und der Zeit. Anstatt sechs Monate zu brauchen, dauert es jetzt nur noch eine Woche. Und statt 60’000 Franken kostet es nur 100 Franken. Anstelle eines ganzen Unternehmens kann man einen einzigen Doktoranden einsetzen. Jeder Doktorand, jede Doktorandin probiert etwas anderes aus, was bedeutet, dass man die Wissenschaft wirklich demokratisiert.

Sie haben derzeit drei Horizon-Europe-Projekte und einen ERC Synergy Grant. Wie kam es, dass Sie so viele EU-Projekte gleichzeitig laufen haben?

Als ich in die Schweiz kam, war es für mich wichtig, sowohl mit der Dienstleistungsgemeinschaft als auch mit der Europäischen Gemeinschaft im weiteren Sinne verbunden zu sein. Ich kannte Leute im Vereinigten Königreich und in Österreich, die komplementäre Forschungsarbeiten durchführten, und ich sprach mit ihnen und sagte ihnen, dass es diese Sache namens ERC Synergy gibt. Und als wir mehr und mehr darüber sprachen, wurden wir immer begeisterter von der Art der Forschung, die wir betreiben könnten. Also stellten wir einen Antrag und wir hatten das Glück, dass ERC Synergy finanziert wurde.

Was ist mit den anderen, den Horizon-Projekten?

Diese waren eigentlich das Ergebnis anderer Leute, die sich an uns gewandt haben – und das ist ein wichtiger Punkt, der meiner Meinung nach im Mittelpunkt der Diskussion stehen sollte: Bei ERC Synergy bin ich der federführende PI. Alle anderen Grants kamen herein, nachdem die Schweiz nicht mehr die Leitung übernehmen durfte. Ich habe also Ideen, was ich gerne für Horizons und Pathfinders machen würde, aber ich darf mich dafür nicht bewerben. Ich musste warten, bis sich andere Gruppen bei mir meldeten. Es ist sehr schön, Teil dieses Konsortiums zu sein, und wir leisten grossartige Arbeit. Aber es ist ein Rückschritt, dass die Schweizer Forschenden jetzt nicht mehr die Führung bei solchen Projekten übernehmen können.

In welchen Bereichen bewegen sich die verschiedenen Projekte?

Jacob: Es ist ein gutes Gleichgewicht. Einige Projekte sind sehr grundlagenorientiert. Bei anderen versuchen wir, Menschen dabei zu helfen, Dinge in die Klinik zu bringen. Die Wissenschaft ist anders, der Schwerpunkt ist anders. Ich finde das belebender, als immer wieder dasselbe Projekt zu haben.

Sie arbeiten also im gesamten Spektrum von der Grundlagenforschung bis hin zu pharmazeutischen Anwendungen. Das ist sehr selten.

Ja. Auf der einen Seite ist es positiv, eine solche Bandbreite an Forschung auf einmal zu haben. Auf der anderen Seite könnte es sich um eine kleine Aufmerksamkeitsstörung meinerseits handeln. Die Grundlagenforschung in meinem Labor erstreckt sich über mehrere Disziplinen. Und das liegt daran, dass ich gerne über verschiedene Dinge nachdenke. An manchen Tagen wache ich auf und möchte darüber nachdenken, wie sich etwas auf Patienten auswirkt, und an anderen Tagen wache ich auf und möchte mich mit Details der Zellbiologie beschäftigen. Ich finde es anregender, diese Vielfalt zu haben. Es gibt viele wunderbare wissenschaftliche Arbeiten von Leuten, die sich voll und ganz auf ein einziges Thema konzentrieren. Ich habe jedoch im Laufe der Jahrzehnte gelernt, dass ich ausbrennen würde, wenn ich mich jahrzehntelang nur mit einem Problem beschäftigen würde. Ich muss in der Lage sein, zu wechseln.

Für die meisten Wissenschaftler sind die ERC-Synergy-Grants wegen ihres Prestiges wichtiger als alle anderen. Für Sie anscheinend nicht.

Für mich ist der ERC vom wissenschaftlichen Standpunkt aus gesehen unglaublich. Ich bewerte ihn nicht unbedingt nach seinem Prestige. Für mich geht es einfach um die Möglichkeit, sehr interessante Dinge zu tun. Der ERC Synergy Grant ist grossartig, weil er mir die Möglichkeit gibt, Fragen zur reinen und grundlegenden Funktionsweise der Biologie zu stellen. Andererseits wird es Jahrzehnte dauern, bis sich diese Forschung auf das Leben eines Menschen auswirkt. Die Horizon-Projekte hingegen könnten innerhalb von vier Jahren in den Körper eines Patienten gelangen. Das ist eine ganz andere Art der Befriedigung. Ich finde Grundlagenforschung sehr persönlich befriedigend. Aber es ist auch unglaublich zufriedenstellend, wenn sich das Leben eines anderen Menschen aufgrund meiner Arbeit verbessert. Das sind unterschiedliche Formen der Befriedigung.

In Ihrem ERC-Projekt DDREAMM geht es um die Reaktion auf DNA-Schäden. Können Sie das beschreiben?

In der Schule lernen wir, dass die DNA statisch ist. Aber in Wirklichkeit wird die DNA ständig beschädigt und zerstört, z. B. durch Sonnenlicht und Giftstoffe wie Rauchen. Das ist eine der Möglichkeiten, wie man Krebs bekommen kann, aber die Zellen kümmern sich um den grössten Teil der Schäden. Bei DDREAMM geht es darum zu verstehen, wie all diese Schäden beseitigt werden. Und vor allem, wie verschiedene Zellen in Ihrem Körper sich darum kümmern: wie die Haut mit der Sonne umgeht und wie sich das von dem unterscheidet, wie andere Organe mit Giftstoffen umgehen.

Sie haben jetzt die Hälfte dieses Projekts hinter sich. Wo stehen Sie jetzt?

Es gab einige wichtige Meilensteine, mehrere wirklich wichtige Arbeiten wurden eingereicht und veröffentlicht. Sie haben die wissenschaftlichen Grenzen erweitert und sind sehr wichtig für die Karriere der Leute, die an diesen Dingen arbeiten. Diese Leute werden dann ihre eigenen Labors an Hochschulen oder in der Industrie haben und haben bewiesen, dass sie diese Art von Wissenschaft betreiben können.

Das Horizon-Projekt EDITSCD widmet sich der Wirksamkeit und Sicherheit von Genom-Editierung bei der Behandlung der Sichelzellkrankheit. Wie verbreitet ist diese Krankheit?

Technisch gesehen wird sie als seltene Krankheit eingestuft: In den USA gibt es etwa 100’000 Betroffene. Aber in Afrika südlich der Sahara ist sie so endemisch, dass es schwer zu schätzen ist, wie viele Menschen sie haben. Man geht also davon aus, dass es Millionen sind.

Gibt es andere monogene Krankheiten, die häufiger vorkommen?

Auf der ganzen Welt gibt es etwa 7000 monogene Krankheiten. Sie betreffen etwa 350 Millionen Menschen in der ganzen Welt. Deshalb sind wir von der Genbearbeitung so begeistert, denn es gibt ein Konzept, das als «Long Tail» bezeichnet wird: Die häufigsten Todesursachen – Herzkrankheiten, Krebs – sind die Spitze. Aber dann gibt es noch den ganzen langen Schwanz – 350 Millionen Menschen, die alle diese Krankheiten haben. Mit der Gen-Editierungstechnologie, die sehr schnell und kostengünstig ist, kann man vielleicht etwas gegen den «Long Tail» unternehmen. 

Was ist Ihre Aufgabe im Rahmen des Projekts?

Zacharias: Wir sind sowohl an der Auswahl effizienter Werkzeuge zur Korrektur der Krankheit beteiligt als auch daran, sicherzustellen, dass sie auch sicher sind. Für die Bewertung der Sicherheit verwenden wir einige der Methoden, die zuvor in Jacobs Labor oder in anderen Labors entwickelt wurden, und wir entwickeln und verbessern sie weiter.

Ein weiteres Horizon-Projekt, geneTIGA, an dem Sie arbeiten, befasst sich mit der IgA-Nephropathie. Wie verbreitet ist diese Krankheit?

Sie ist nicht so häufig wie die Sichelzellkrankheit, aber der Koordinator dieses Projekts hat sowohl Fachwissen als auch Zugang zu Patienten. Wir werden also in der Lage sein, die Instrumente an echten Proben anzuwenden. Die IgA-Nephropathie ist auch ein gutes Beispiel für die Zelltherapie, ein Ansatz, bei dem wir nicht die betroffenen Zellen korrigieren, sondern andere Zellen umprogrammieren/trainieren, so dass sie die Heilung für uns übernehmen. Und die entwickelten Methoden und Erfahrungen könnten dann auch auf andere Krankheiten übertragen werden, die eine Zelltherapie erfordern.

Im Mittelpunkt des Projekts steht DISCOVER-seq, die Spezialität Ihres GEML. Was genau ist das?

Es ist eine Methode, um die Nebenwirkungen der verschiedenen Genom-Editierungsverfahren aufzulisten.

Jacob: Der Hauptunterschied ist, dass DISCOVER-seq die Zellen befragt. Es gibt andere Methoden, um Dinge zu finden, die die Sicherheit beeinträchtigen könnten. Aber meistens kommen sie mit schwerem Geschütz und versuchen, die Zelle dazu zu bringen, etwas zu tun, was sie vorher nicht getan hat. Mit DISCOVER-seq sagen uns die Zellen, was los ist – und das funktioniert überall, in jeder Zelle des menschlichen Körpers. Es funktioniert in jedem Organismus, sogar in Pflanzen.

Das Projekt wäre ohne Sie nicht möglich?

Zacharias: DISCOVER-seq ist sehr wichtig. Ich denke, das ist einer der Gründe, warum Jacob für diese Projekte angefragt wurde. Es ist sowohl für die Entwicklung und Auswahl von Werkzeugen wichtig, aber auch für die Profilerstellung und die Sicherheitsbewertung dieser Werkzeuge.

Auch in Ihrem dritten Horizon-Projekt, T-Fitness, spielt DISCOVER-seq eine zentrale Rolle.

Jacob: Ja. Das ist eine der grossartigen Eigenschaften von DISCOVER-seq. Egal, ob es sich um Stammzellen aus dem Knochenmark oder um T-Zellen handelt, die Ergebnisse sind zwischen den Zelltypen vergleichbar. Sie sind von Patient zu Patient vergleichbar. Und man kann echtes Patientenmaterial nehmen. Und mit verschiedenen Krankheiten und völlig unterschiedlichen Zelltypen üben.

Sie haben DISCOVER-seq erfunden, richtig?

Ehre, wem Ehre gebührt: Es wurde von meinem Labor entwickelt. Aber das Wichtigste sind die Leute im Labor. All die Doktorierenden, die Masterstudierenden, sie sind der eigentliche Schlüssel eines jeden Labors.

Was macht ein solches Labor erfolgreich?

Ich denke, man muss sich ziemlich tief in die Genbearbeitung selbst einarbeiten, um zu verstehen, wie die Werkzeuge funktionieren und was die Zellen damit machen. Und ich denke, man muss auch in der Lage sein, schnell zu arbeiten und eine hohe Risikotoleranz haben.